Aunque su construcción se inició a principios del XVII, fue inaugurada hasta 1711 cuando alcanzó su actual monumentalidad.  Toda la estructura en forma de “L” mide un total 2,974mt2 y es sin duda una de las iglesias coloniales más imponentes de Honduras.  Posee tres grandes bóvedas y una interesante serie de ricos decorados e iconos que adornan tanto la fachada, como sus cuatro retablos (el Mayor, el del Señor de Salame, el del Sagrario y el del Rosario).  La Catedral también es reconocida por la torre del campanario, que posee ocho campanas y está coronada por una cúpula con baldosas de cerámica que eran producidas antiguamente en Comayagua.  Su antiguo reloj, construido aproximadamente en el año 1100 y colocado en la Iglesia de la Merced en 1636, es considerado como el reloj más antiguo de América aún en funcionamiento.

Esta es una de las edificaciones mejor conservadas, no sólo por el constante mantenimiento que recibe debido a su uso, sino también porque en años recientes fue restaurada por el Programa Comayagua Colonial para contrarrestar los daños provocados por la humedad y el paso del tiempo.

Ubicación: Barrio San Francisco 1ra avenida, 4ta calle noreste, frente a la Plaza Central.